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透景生命 / DNA甲基化相关资料 / 甲基化概念及功能简述

甲基化概念及功能简述

Tellgen
2018-04-24 14:53:52  阅读量:3938
来源:基准 

一、表观遗传学
真核生物基因表达受多种机制、多层面的综合调控。基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并可遗传现象,称为表观遗传(epigenetic)现象。表观遗传学:调控机体基因表达的重要途径之一。

 

如图所示,真核生物基因表达调控层次:1. DNA水平调节;2. 转录水平调节;3. 转录后水平的调节;4. 翻译水平调节;5. 翻译后加工的调节。

表观遗传学的调节机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等多种形式,其中,DNA甲基化是目前研究的比较清楚的表观遗传修饰方式。

二、甲基化的概念及甲基转移酶
DNA甲基化是指在甲基转移酶的催化下,DNA的CG二核苷酸中的胞嘧啶被选择性的添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶,常见于基因的5′—CG—3′序列。

DNA甲基化的位置主要集中在基因5′端的非编码区,DNA高度甲基化首先会影响DNA结构,进而阻遏基因转录,引起基因沉默。

人体内,DNA甲基转移酶主要有四种:DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。在DNA复制完成后,DNMT1是催化甲基转移至新合成的DNA链上,这一现象称为维持甲基化;DNMT3A和DNMT3B负责催化核酸链上新的甲基化位点发生反应,成为形成甲基化;DNMT3L不具有甲级转移酶活性,其主要作用是调节其他甲基转移酶的活性。

真核细胞内甲基化状态有3种:持续的低甲基化状态(如持家基因的甲基化)、诱导的去甲基化状态(如一些发育阶段特异性基因的修饰)和高度甲基化状态(如人类女性细胞内缢缩-失活的X染色体的甲基化)。

三、CpG岛的概念、特征及功能
某些区域CpG序列的密度比平均密度高10~20倍,GC含量大于50%,长度大于200bp的区域,称为CpG岛(CpG island)。正常细胞中,CpG二核苷酸在人类基因组中占10%,包括散CpG和CpG 岛。其中,70-90%的散在CpG呈高甲基化状态,而大部分CpG 岛中的CpG呈低甲基化状态;CpG岛主要位于结构基因的启动子和第一外显子区域,约有60%以上基因的启动子含有CpG岛;

人类基因组序列草图分析结果表明,人类基因组CpG岛约为28890个,大部分染色体每1Mb就有5-15个CpG岛,平均值为每Mb含10.5个CpG岛,CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。CpG island的功能:通过甲基化与去甲基化,调控下游基因的表达。

四、DNA甲基化的生物学功能
1. DNA甲基化与遗传物质的稳定性

研究证明,细菌DNA复制起始与DNA甲基化及DNA与细菌质膜的相互作用有关,DNA甲基化作为一种标签决定了复制起始点,控制了复制起始,使得DNA复制与细胞分裂保持一致;DNA错配修复是细胞增殖过程中纠正DNA复制错误的重要手段。复制后双链DNA在短期内(数分钟)保持半甲基化状态,错配修复系统从而能够区分旧链与新链,为新链中掺入的错误碱基提供了分子标记。

2. DNA甲基化与基因表达调控
DNA甲基化为非编码区(如内含子等)的长期沉默提供了一种有效的抑制机制。基因启动区域内CpG位点的甲基化通过三种方式影响基因转录活性:DNA序列甲基化直接阻碍转录因子的结合;甲基CpG结合蛋白结合到甲基化CpG位点与其他转录抑制因子相互作用;染色质结构的凝集阻碍了转录因子与其调控序列的结合。

3. DNA甲基化与胚胎发育
在胚胎发育的过程中,基因组范围内的DNA甲基化水平会发生剧烈的改变,其中,改变尤为剧烈的是配子形成期与早期胚胎发育阶段。错误甲基化模式的建立可能会引起人类疾病,如脆性X染色体综合征。

4. DNA甲基化与肿瘤发生
肿瘤中普遍存在DNA甲基化状态的改变,其特点是总体甲基化水平的降低与局部甲基化水平的升高。在肿瘤细胞中,癌基因处于低甲基化状态而被激活,抑癌基因处于高甲基化状态而被抑制。
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